2014年9月30日，《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics, HMG）杂志在线发表了本系研究生赵晓晗题为“Zebrafish cul4a, but not cul4b, modulates cardiac and forelimb development by upregulating tbx5a expression”的论文，此项工作揭示了cul4a基因在斑马鱼心脏发育中的功能及其分子机制。

    CUL4A和CUL4B是cullin家族中同源性最高的两个成员，可以各自装配成Cullin-RING E3 ligase（CRL）复合物并参与调控多种生物学过程。虽然CUL4A和CUL4B同源性高且都以DDB1作为衔接蛋白形成CRL复合物，但是二者的丧失功能突变会造成完全不同的后果。敲除Cul4a基因的小鼠除表现为雄性不育外，无其它明显发育异常；但敲除小鼠Cul4b基因会导致胚胎早期致死，而且人类CUL4B基因突变会导致一种X连锁精神发育迟滞综合征。

    为探讨Cul4基因在早期发育中的作用，赵晓晗博士等利用morpholino knockdown的方法分析了cul4a和cul4b在斑马鱼胚胎发育中的作用。与在小鼠和人类观察到的结果不同，抑制斑马鱼cul4b表达并不影响斑马鱼发育，而抑制斑马鱼cul4a表达，则导致斑马鱼胚胎在发育早期就出现了尾部弯曲、头部空腔、胸鳍变短或者缺失、心包膜水肿及管状心脏等多种异常表型。有趣的是，这些异常表型可以被斑马鱼cul4a mRNA或人类CUL4A或CUL4B mRNA拯救，而不能被斑马鱼cul4b mRNA拯救。机制分析显示，抑制斑马鱼cul4a表达导致斑马鱼心脏和胸鳍细胞增殖降低、凋亡增加。进一步研究发现，cul4a可以在转录水平上调tbx5a的表达。tbx5a是一种重要的转录因子，在斑马鱼的心脏和胸鳍发育中发挥重要作用。用tbx5a mRNA也能拯救由于cul4a抑制而引起的斑马鱼心脏和胸鳍发育异常。进一步证明cul4a调控心脏和胸鳍发育是通过调节tbx5a介导的。该研究为探索CUL4在人类心脏发育中的功能提供了线索。

该研究由赵晓晗等研究人员在龚瑶琴和邵常顺教授指导下完成，得到了科技部973课题和国家自然科学基金委课题等经费资助。（蒋百春供稿）

详见：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25274780